本发明公开了一种金丝桃素的合成方法，包括以下步骤：(a)将大黄素和叔丁醇盐溶解于水中，在保护气氛下，加入氢醌，微波照射，在90-100℃下反应4～6h，然后转移至密闭容器中，在120-140℃继续反应8～12h，反应完成后再加入无机酸调节溶液pH至3-4沉淀，经过滤、洗涤、干燥后，一步得到原金丝桃素；(b)将得到的原金丝桃素和亚碘酰苯类物质溶于丙酮中，在45～55℃下反应4～8h，反应后过滤，收集滤液，经蒸发浓缩、洗涤、过滤、重结晶，得到金丝桃素。本发明的产物纯度和收率高、步骤简单、环保、成本降低、适合工业化生产。
1.金丝桃素的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：(a)将大黄素和叔丁醇盐溶解于水中，在保护气氛下，加入氢醌，微波照射，在90-100℃下反应4～6h，然后转移至密闭容器中，在120-140℃继续反应8～12h，反应完成后再加入无机酸调节溶液pH至3-4沉淀，经过滤、洗涤、干燥，一步得到原金丝桃素；(b)将得到的原金丝桃素和亚碘酰苯类物质溶于丙酮中，在45～55℃下反应4～8h，反应后过滤，收集滤液，经蒸发浓缩、洗涤、过滤、重结晶，得到金丝桃素。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(b)中的亚碘酰苯类物质选自亚碘酰苯、二氯亚碘酰苯或二乙酰氧基碘苯中的一种或几种。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述步骤(b)中原金丝桃素与亚碘酰苯类物质的摩尔比为1：0.5～1.2。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(b)中，每1mg原金丝桃素溶于1～2mL丙酮中。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(a)中大黄素、叔丁醇盐与氢醌的摩尔比为1:3～5：2～3。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(a)中，每10mg大黄素溶解于1～2mL水中。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述无机酸为稀盐酸或稀硫酸。
8.根据权利要求1或5所述的方法，其特征在于，所述叔丁醇盐为叔丁醇钾、叔丁醇钠中的一种或几种。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(a)中保护气氛为氮气气氛，微波功率为200～500W。技术领域
本发明属于有机物合成领域，具体涉及一种金丝桃素的合成方法。
背景技术
贯叶连翘，又称贯叶金丝桃，以全草入药，味苦、辛，性平，有止血生肌、解毒消炎等作用。贯叶连翘植物中最具有活性成分的物质是一种二蒽醌类化合物-金丝桃素。据报道,金丝桃素、伪金丝桃素还具有抗病毒、抗抑郁、抗AIDS等多种药理作用,使得贯叶金丝桃成为近年世界最畅销的草药之一。除贯叶连翘植物外，金丝桃素还广泛存在于金丝桃属类植物。金丝桃素是一种天然的植物活性成分，其具有从植物中提取的金丝桃素在市场上十分受欢迎，但是由于植物中的金丝桃素含量十分稀少，只有0.3％～0.5％，单纯从植物中提取，提取成本较高。此外，提取金丝桃素工艺流程复杂等缺点造成金丝桃素的生产不能满足市场需求。由于金丝桃素广泛的医用价值，以及在现代医药领域不可替代的医疗潜质，不断扩增的市场需求，使得利用天然药物合成金丝桃素具有极其重要的现实意义。化学合成金丝桃素可以解决上述一些需求上的不足,因此化学合成中药成分的方法意义重大。目前化学合成金丝桃素主要有以下几种方法：(1)利用3,5一二甲氧基苯甲酸甲酷为初始原料经过过轻烷基化反应、酯交换反应等六步反应合成3,5一二甲氧基一邻苯二甲酸酯这一中间体，再利用中间体合成金丝桃素。这种方法单步收率较高，但多步综合产率较低，纯度不高。(2)先以丙酮和甲酸乙酯为起始原料经过四步合成大黄素，再经过催化剂光照条件下形成金丝桃素粗品。缺点是其中需要用到很多的有机溶剂，并且步骤较多，造成总体产率偏低，需要多次过柱。(3)直接以大黄素粗品为原料，经还原得到大黄素蒽酮后再通过催化剂缩合得到原金丝桃素，然后经过单色光或者高功率的灯光照，将原金丝桃素转化成金丝桃素，由于光照时光线难以控制，且很难集中，导致反应速率慢，反应不完全，因此不仅反应的时间长、得到的产品收率低，且非常不适合工业化应用，只能在实验室中进行小范围的实验。且在以大黄素为原料制备金丝桃素的过程中，均需先得到中间产物大黄素蒽酮，然后再进行二聚缩合反应得到原金丝桃素，导致工艺过程复杂，成本高。
发明内容
本发明的目的在于提供一种产物纯度和收率高、步骤简单、环保、成本降低、适合工业化生产的金丝桃素的合成方法。本发明的技术方案是：金丝桃素的合成方法，包括以下步骤：(a)将大黄素和叔丁醇盐溶解于水中，在保护气氛下，加入氢醌，微波照射，在90-100℃下反应4～6h，然后转移至密闭容器中，在120-140℃继续反应8～12h，反应完成后再加入无机酸调节溶液pH至3-4沉淀，经过滤、洗涤、干燥后一步得到原金丝桃素；(b)将得到的原金丝桃素和亚碘酰苯类物质溶于丙酮中，在45～55℃下反应4～8h，反应后过滤，收集滤液，经蒸发浓缩、洗涤、过滤、重结晶，得到金丝桃素。所述步骤(b)中的亚碘酰苯类物质选自亚碘酰苯、二氯亚碘酰苯或二乙酰氧基碘苯中的一种或几种。所述步骤(b)中原金丝桃素与亚碘酰苯类物质的摩尔比为1：0.5～1.2。所述步骤(b)中原金丝桃素与亚碘酰苯类物质的摩尔比优选为1:0.5～1。所述步骤(b)中，每1mg原金丝桃素溶于1～2mL丙酮中。所述步骤(a)中大黄素、叔丁醇盐与氢醌的摩尔比为1:3～5：2～3。所述步骤(a)中，每10mg大黄素溶解于1～2mL水中。所述无机酸优选为稀盐酸或稀硫酸。稀盐酸或稀硫酸的浓度优选为3-5质量％。所述叔丁醇盐为叔丁醇钾、叔丁醇钠中的一种或几种。所述步骤(a)中保护气氛优选为氮气气氛，微波功率为200～500W。所述步骤(a)中优选用水洗涤至中性。其中，所述步骤(b)中优选用正己烷洗涤，加入甲醇进行重结晶。在本发明的合成步骤中，通过对上述原料配比和各个反应参数的优选，能够进一步获得纯度和收率更高的原金丝桃素和金丝桃素产物。本发明的合成方法的优势在于：本发明的发明人在研究过程中发现，为制备得到金丝桃素，现有技术在以大黄素为原料制备金丝桃素的过程中，均需先得到中间产物大黄素蒽酮，然后再进行二聚缩合反应得到原金丝桃素，其工艺过程复杂，成本高，而本发明通过一步制得原金丝桃素，省去了中间产物大黄素蒽酮的制备、提纯等步骤，使工艺过程更为简单、节约了成本，在制备原金丝桃素的过程中，通过选取大黄素和叔丁醇盐以及氢醌作为反应原料，加上在制备原金丝桃素的后续阶段，通过在密闭容器中反应，不仅无需微波照射，而且反应速度快且反应完全，制备得到了高收率的原金丝桃素；且所用溶剂为水，相对现有技术更为环保。此外，在由原金丝桃素制备金丝桃素的过程中，发明人发现传统的光照反应存在很多弊端，如反应时间长、反应不完全，反应条件难以控制，不适合工业化生产等，为此，发明人想转换一下思路，首次通过加入化学物质来发生反应，但在实验过程中，进行了很多尝试，都没能得到满意的效果。然而最终经过多次化合物对比，发现通过引入亚碘酰苯类物质几乎可以将原金丝桃素完全转化成金丝桃素，在短时间内就能获得纯度高、收率高的产物，因而提出了本发明。不仅如此，发明人发现引入亚碘酰苯类物质进行反应时，对反应产物无需进行现有技术中的硅胶柱纯化等纯化步骤，金丝桃素的纯度高，收率也能达到80％以上，具有很好的经济效益。此外，发明人通过进一步对制备原金丝桃素和金丝桃素过程中各个反应原料的比值以及其它反应参数的限定，进一步提高了产物的纯度和收率。因此，本发明获得了一种产物纯度和收率高、步骤简单、环保、成本降低、适合工业化生产的金丝桃素的合成方法。
附图说明
【图1】为本发明的大黄素转化成金丝桃素的合成图。【图2】为金丝桃素对照品的高效液相色谱图。【图3】为大黄素对照品的高效液相色谱色谱图。【图4】为本发明使用的原料大黄素和实施例1制备的产物金丝桃素的高效液相色谱色谱图，其中a为大黄素，b为金丝桃素。
具体实施方式
以下实施例是对本发明的进一步说明阐述，这里所描述的实施例仅用于解释本发明，而不是限制本发明。实施例1(1)大黄素合成原金丝桃素大黄素270mg，叔丁醇钾347mg，蒸馏水30mL，氢醌230mg，将上述反应物加入到50mL的圆底烧瓶中，用三通管通N2，在95℃条件下200w微波照射反应4～6h，引发反应后，将溶液迅速转入反应釜中，并放入120℃烘箱中8h。打开反应釜后，逐滴加入3质量％的盐酸,调节溶液至pH＝3，滤出沉淀，水洗至中性，真空干燥得黑色粉末状固体原金丝桃素，收率为90％。(2)原金丝桃素转化金丝桃素称取步骤(1)中得到的原金丝桃素100mg加入亚碘酰苯44mg，溶于100mL丙酮中，边搅拌边在45℃下加热，反应4h后，过滤，收集滤液，旋蒸除去丙酮。再分别用正己烷溶解，旋蒸至干，最后用甲醇重结晶可得暗红色产物84mg,收率为84％。实施例2(1)大黄素合成原金丝桃素大黄素270mg，叔丁醇钠300mg，蒸馏水30mL，氢醌230mg，将上述反应物加入到50mL的圆底烧瓶中，用三通管通N2，，在95℃条件下300w微波照射反应4～6h，引发反应后，将溶液迅速转入反应釜中，并放入130℃烘箱中10h。打开反应釜后，逐滴加入3％的硫酸,调节溶液至pH＝3，滤出沉淀，水洗至中性，真空干燥得黑色粉末状固体原金丝桃素，收率为89％。(2)原金丝桃素转化金丝桃素称取步骤(1)中得到的原金丝桃素100mg加入亚碘酰苯30mg，溶于150mL丙酮中，边搅拌边在50℃下加热，反应6h后，过滤，收集滤液，旋蒸除去丙酮。再分别用正己烷溶解，旋蒸至干，最后用甲醇溶解重结晶可得暗红色产物170mg,收率为85％。实施例3(1)大黄素合成原金丝桃素大黄素270mg，叔丁醇钾350mg，蒸馏水30mL，氢醌330mg，将上述反应物加入到50mL的圆底烧瓶中,用三通管通N2，在100℃条件下400w微波照射反应4～6h，引发反应后，将溶液迅速转入反应釜中，并放入140℃烘箱中12h。打开反应釜后，逐滴滴加3％的盐酸,调节溶液至pH＝3，滤出沉淀，将沉淀水洗至中性，真空干燥得黑色粉末状固体原金丝桃素，收率为90％。(2)原金丝桃素转化金丝桃素称取步骤(1)中得到的原金丝桃100mg加入亚碘酰苯22mg，溶于200mL丙酮中，边搅拌边在55℃下加热，反应8h完后，过滤，收集滤液，旋蒸除去丙酮。再分别用正己烷溶解，旋蒸至干，最后用甲醇重结晶可得暗红色产物85mg,收率为85％。实施例4(1)大黄素合成原金丝桃素大黄素270mg，叔丁醇钠310mg，蒸馏水30mL，氢醌300mg，将上述反应物加入到50mL的圆底烧瓶中，用三通管通N2，，在95℃条件下500w微波照射反应6h，引发反应后，将溶液迅速转入反应釜中，并放入130℃烘箱中10h。打开反应釜后，逐滴滴加3％的硫酸,调节溶液至pH＝3，滤出沉淀，水洗至中性，真空干燥得黑色粉末状固体原金丝桃，收率为91％。(2)原金丝桃素转化金丝桃素称取步骤(1)中得到的原金丝桃100mg加入二氯亚碘酰苯30mg，溶于150mL丙酮中，边搅拌边在50℃下加热，反应6h后，过滤，收集滤液，旋蒸除去丙酮。再分别用正己烷溶解，旋蒸至干，最后用甲醇溶解重结晶可得暗红色产物84mg,收率为84％。实施例5(1)大黄素合成原金丝桃素大黄素270mg，叔丁醇钾360mg，蒸馏水40mL，氢醌330mg，将上述反应物加入到50mL的圆底烧瓶中,用三通管通N2，，在95℃条件下200w微波照射反应4～6h，引发反应后，将溶液迅速转入反应釜中，并放入120℃烘箱中10h。打开反应釜后，逐滴滴加3％的盐酸,调节溶液至pH＝3，滤出沉淀，将沉淀水洗至中性，真空干燥得黑色粉末状固体原金丝桃，收率为90％。(2)原金丝桃素转化金丝桃素称取步骤(1)中得到的原金丝桃100mg加入二乙酰氧基碘苯64mg，溶于200mL丙酮中，边搅拌边在50℃下加热，反应6h完后，过滤，收集滤液，旋蒸除去丙酮。再分别用正己烷溶解，旋蒸至干，最后用甲醇重结晶可得暗红色产物85mg,收率为85％。将上述实施例中得到的产物溶解于甲醇均成深红色溶液，经过熔点测试，熔点大于300℃；经高效液相色谱与对照品进行对照，定性与定量检测，证实所得物质为金丝桃素，且纯度高达95％。色谱条件：色谱柱：KrosmasilC18(4.6×250mm,5μm),流动相：甲醇-0.01M磷酸二氢钠缓冲液(90：10，用磷酸调节至pH6.5),流速：1mL·min-1,柱温：室温,检测波长：590nm,进样量：10μL。
